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Epigenética, desarrollo cerebral y esquizofrenia
Por GENÉTICA MÉDICA · Publicado el 16 de Diciembre de 2015
Amparo Tolosa, Genética Médica News
En el desarrollo de la esquizofrenia intervienen tanto factores genéticos como factores ambientales. No obstante, existe cierta controversia sobre el grado en el que actúan éstos últimos, o el momento en el que pueden resultar más cruciales. Un reciente estudio, publicado en Nature Neuroscience acaba de arrojar luz sobre esta cuestión al encontrar que ciertas regiones del genoma modificadas epigenéticamente durante las etapas tempranas del desarrollo cerebral están relacionadas con la esquizofrenia.
Los mecanismos epigenéticos pueden actuar como puente o conexión entre el ambiente y los genes. Como modificación epigenética, la metilación del ADN – una modificación de la estructura química del material hereditario que no altera su secuencia o código, sino el modo en que es interpretado – es un proceso reversible, además de potencialmente sensible a algunos factores ambientales.
La regulación de la expresión génica, cuándo, cómo y dónde se expresan los genes, debe ser especialmente precisa durante la formación del cerebro. Por esta razón, cualquier alteración causada por cambios en los mecanismos epigenéticos podría resultar crítica para la aparición de desórdenes del desarrollo. Esta es la base de una de las principales hipótesis utilizadas para explicar el origen de la esquizofrenia, la hipótesis que baraja un origen de la enfermedad ocurrido durante el neurodesarrollo.
En el trabajo, los investigadores analizaron el patrón de metilación del genoma de 526 muestras obtenidas de cerebros post-mortem de individuos de diferente edad, desde etapas prenatales hasta edad adulta.
Al comparar las posiciones metiladas del genoma en las muestras prenatales y las postnatales el equipo encontró diferencias importantes de metilación. Basándose en su localización, los autores apuntan a que estas diferencias entre un cerebro en desarrollo y uno adulto, ya maduro, probablemente reflejan un cambio en la composición celular – una pérdida de células progenitoras, acompañada del aumento de células no nerviosas – hecho que se pone de manifiesto también al analizar la expresión génica en ambas edades.
El equipo encontró también que las posiciones del genoma que muestran diferencias de metilación durante la formación del cerebro solapan con zonas de riesgo genético para la esquizofrenia. Además, identificó cambios en la metilación de miles de posiciones concretas entre pacientes y controles adultos. Interesantemente, estas diferencias parecen estar relacionadas con marcas epigenéticas del desarrollo temprano, y no con eventos posteriores, como la transición entre adolescencia y edad adulta. Estos resultados llevan a los investigadores a sugerir que ambos componentes de riesgo de la esquizofrenia, genético y ambiental, intervienen durante el desarrollo embrionario temprano, mucho antes de la manifestación de la enfermedad.
“Esta es la primera vez que somos capaces de tomar una instantánea molecular de cuándo afecta el ambiente a los cerebros de los pacientes con esquizofrenia,” indica Andrew Jaffe, director del trabajo. “La construcción temprana del cerebro es clave para entender la esquizofrenia, y los eventos que rodean el inicio aparente de la enfermedad podrían ser una pista falsa”.
Los resultados del trabajo sugieren la existencia de un importante intermediario epigenético entre el riesgo conferido por la secuencia de ADN y los procesos biológicos que intervienen en la esquizofrenia. No obstante, los mecanismos por los que los cambios en metilación del ADN alteran el riesgo para la esquizofrenia siguen sin estar caracterizados de forma precisa, y serán necesarias más investigaciones.
“Aunque quizás no sea el veredicto final del asunto, esta conclusión es difícil de echar abajo, dadas las evidencias encontradas,” indica Daniel R. Weinberger, director del Instituto Lieber de Desarrollo del Cerebro. “Potencialmente, estos resultados tienen grandes implicaciones sobre el modo en el que entendemos la esquizofrenia, cómo desarrollamos modelos experimentales de esta enfermedad en los laboratorios científicos, cómo investigamos nuevas formas de prevenir el desorden de ocurrir y cómo lo tratamos una vez aparece.”
Referencia: Jaffe AE, et al. Mapping DNA methylation across development, genotype and schizophrenia in the human frontal cortex. Nat Neurosci. 2015 Nov 30. doi: 10.1038/nn.4181.
Fuente: Major New Study Rewrites the Nature v. Nurture Debate About Schizophrenia.
Describen el borrado casi total del epigenoma de las células reproductivas
En algunas regiones, relacionadas con enfermedades como la esquizofrenia, no se elimina del todo
Científicos del Reino Unido han descrito el borrado (casi) completo del epigenoma que se produce en las células germinales primigenias, antes de que se formen los gametos (óvulo y espermatozoide). Sin embargo, algunas zonas, relacionadas con la obesidad o la esquizofrenia, mantienen el epigenoma correspondiente, y dado que el epigenoma funciona a veces como protector, podría significar que esa protección también se hereda.
Un equipo de investigadores dirigido por la Universidad de Cambridge (Reino Unido) ha descrito por primera vez en seres humanos el borrado completo del epigenoma -la serie de moléculas unidas a nuestro ADN que activan e inhiben los genes- en las células germinales primigenias tempranas antes de la generación del óvulo y el espermatozoide.
Sin embargo, el estudio, publicado en la revista Cell, muestra que algunas regiones de nuestro ADN -incluidas aquellas asociados con enfermedades como la obesidad y la esquizofrenia- se resisten a la reprogramación completa.
Aunque nuestra información genética -el "código de la vida"- está escrita en nuestro ADN, los genes se activan y desactivan mediante interruptores epigenéticos. Por ejemplo, pequeñas moléculas de metilo se unen a nuestro ADN en un proceso conocido como metilación y contribuyen a la regulación de la actividad de los genes, el cual es importante para el desarrollo normal.
La metilación también se puede producir de forma espontánea o a través de nuestra interacción con el medio ambiente -por ejemplo, los períodos de hambre pueden conducir a la metilación de algunos genes- y algunos patrones de metilación pueden ser potencialmente perjudiciales para nuestra salud. Casi la totalidad de esta información epigenética se borra, sin embargo, en las células germinales antes de la transmisión a la siguiente generación.
El profesor Azim Surani explica, en la nota de prensa de la universidad: "La información epigenética es importante para la regulación de los genes, pero cualquier metilación anormal, si se transmite de generación en generación, se puede acumular y ser perjudicial para la descendencia. Por esta razón, la información debe resetearse en cada generación antes de que se añada más para regular el desarrollo de un óvulo recién fecundado. Es como formatear un disco duro antes de agregar nuevos datos".
El óvulo
Cuando un óvulo es fertilizado por un espermatozoide, comienza a dividirse en un grupo de células conocido como blastocisto, la etapa temprana del embrión. Dentro del blastocisto, algunas células se resetean y convirtiéndosese convierten en células madre pluripotentes, que tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. Un pequeño número de estas células se convierten en células germinales primigenias con el potencial para convertirse en espermatozoides u óvulos.
En un estudio financiado principalmente por la ONG Wellcome Trust, el profesor Surani y sus colegas mostraron que un proceso de reprogramación de la información epigenética contenida en estas células germinales primordiales se inicia en torno a las dos semanas del desarrollo del embrión y continúa hasta alrededor de la semana nueve. Durante este período, una red genética actúa para inhibir las enzimas que mantienen o programan el epigenoma, hasta que el ADN está casi libre de sus patrones de metilación.
Sin embargo, los investigadores encontraron algo crucial: que este proceso no borra todo el epigenoma. Alrededor del 5% de nuestro ADN parece resistente a la reprogramación. Estas regiones fugitivas del genoma contienen algunos genes que son particularmente activos en las células neuronales, que pueden participar en funciones importantes durante el desarrollo. Sin embargo, el análisis de datos de enfermedades humanas sugiere que tales genes están asociados con enfermedades tales como la esquizofrenia, trastornos metabólicos y obesidad.
Walfred Tang, un estudiante de doctorado que es el primer autor del estudio, añade: "Nuestro estudio nos ha dado una buena fuente de candidatas a ser regiones del genoma cuya información epigenética se transmita no sólo a la siguiente generación, sino potencialmente también a futuras generaciones. Sabemos que algunas de estas regiones son las mismas en los ratones, también, lo que nos puede proporcionar la oportunidad de estudiar su funcionamiento en mayor detalle".
La 'materia oscura'
La reprogramación epigenética también tiene consecuencias potenciales para la llamada "materia oscura" de nuestro genoma. Se estima que la mitad del ADN humano está compuesto de retroelementos, regiones de ADN que han entrado en nuestro genoma procedentes de invasores extranjeros, incluyendo bacterias y ADN de plantas.
Algunas de estas regiones puede ser beneficiosas e incluso ser parte de la evolución; por ejemplo, algunos de los genes importantes para el desarrollo de la placenta humana comenzaron siendo invasores.
Sin embargo, otros pueden tener un efecto potencialmente perjudicial, particularmente si brincan de nuestro ADN, lo que podría interferir en nuestros genes. Por esta razón, nuestros cuerpos emplean la metilación como un mecanismo de defensa para suprimir la actividad de estas retroelementos.
"La metilación es eficaz en el control de retroelementos potencialmente dañinos que nos puedan perjudicar, pero si, como hemos visto, los patrones de metilación se borran en nuestras células germinales, potencialmente podría perderse la primera línea de nuestra defensa", dice el profesor Surani.
De hecho, los investigadores encontraron que una fracción notable de los retroelementos de nuestro genoma son fugitivos y retienen sus patrones de metilación, particularmente aquellos retroelementos que han entrado en nuestro genoma en nuestra historia evolutiva más reciente. Esto sugiere que el mecanismo de defensa de nuestro cuerpo podría estar manteniendo alguna información epigenética intacta para protegernos de efectos potencialmente perjudiciales.
Proteína
Hace dos años, los mismos científicos explicaron cómo se producía el borrado de los metilos, aunque entonces no pudieron concretar en qué zonas se producían las excepciones.
Asimismo, científicos del Hospital Infantil de Boston descubrieron en 2013 una proteína, la Tet1, que es en parte responsable de ese borrado epigenético.
Referencia bibliográfica:
Walfred W.C. Tang, Sabine Dietmann, Naoko Irie, Harry G. Leitch, Vasileios I. Floros, Charles R. Bradshaw, Jamie A. Hackett, Patrick F. Chinnery, M. Azim Surani: A Unique Gene Regulatory Network Resets the Human Germline Epigenome for Development . Cell (2015). DOI: 10.1016/j.cell.2015.04.053.
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